Viagra for kvinnor: vad sager forskningen och FASS?

Sildenafil (Viagra) är utvecklat, testat och godkänt uteslutande för erektil dysfunktion hos män.

Det finns ingen EMA-godkänd indikation för kvinnor, och jag förskriver det inte off-label i denna patientgrupp.

Farmakologisk bakgrund:

Sildenafil hämmar PDE5, ett enzym som finns i glatt muskulatur i blodkärl.

PDE5 uttrycks även i klitoris och vaginala vävnader, vilket var grunden för hypotesen att sildenafil kunde hjälpa kvinnor med upphetsningsproblem.

Problemet med denna hypotes:

Maskulin och feminin sexuell respons fungerar fundamentalt olika. Hos män är sambandet mellan genital blodgenomströmning och subjektiv upphetsning starkt.

Hos kvinnor är kopplingen svag: ökad vaginal blodgenomströmning korrelerar dåligt med upplevd sexuell lust eller tillfredsställelse.

Off-label-förskrivning:

Vissa läkare internationellt har förskrivit sildenafil off-label till kvinnor med SSRI-inducerad sexuell dysfunktion. Resultaten är inkonsekventa och evidensbasen otillräcklig för rekommendation.

Den viktigaste orsaken till att jag inte rekommenderar detta är att kvinnlig sexuell dysfunktion i de flesta fall drivs av psykologiska, hormonella och relationella faktorer, inte av vaskulär insufficiens.

Flibanserin marknadsförs som "kvinnlig Viagra" men verkar genom en helt annan mekanism. Det godkändes av FDA 2015 efter tre ansökningsomgångar, under intensiv debatt om effektstorlek vs biverkningar.

Farmakologisk verkan:

Flibanserin är en 5-HT1A-agonist och 5-HT2A-antagonist. Det modulerar serotonin-, dopamin- och noradrenalinsystemen i hjärnans prefrontala cortex.

Nettoresultatet är en viss ökning av dopamin och noradrenalin (pro-sexuell) och minskning av serotonin (anti-sexuell) i specifika hjärnregioner.

Klinisk effekt (FASS-data saknas, EMA avvisade):

• Ökning med 0,5-1 tillfredsställande sexuella händelser per månad (NNT ca 10)
• Blygsam minskning av distress relaterad till sexuell lust
• Effekten inträder efter 4-8 veckors daglig behandling

Biverkningar och risker:

• Yrsel (11 %), somnolens (11 %), illamående (10 %)
• Allvarlig interaktion med alkohol: synkope och svår hypotension. FDA-varning (black box)
• Kontraindicerat vid CYP3A4-hämmare och leversvikt

EMA-avslag: EMA bedömde att den marginella effekten (under 1 extra tillfälle per månad) inte motiverade riskerna, särskilt alkoholinteraktionen.

Forskningen på sildenafil hos kvinnor har pågått sedan tidigt 2000-tal. Pfizer avbröt sitt eget utvecklingsprogram 2004 efter att fas III-studier inte nådde primärt effektmått.

Studier med viss positiv signal:

• SSRI-inducerad anorgasmi: Nurnberg et al. (2008) visade att sildenafil 50-100 mg förbättrade orgasmfrekvens hos kvinnor med SSRI-biverkning. Liten studie (n=98), dock statistiskt signifikant
• Ryggmärgsskada: Sipski et al. dokumenterade förbättrad subjektiv upphetsning hos kvinnor med inkomplett ryggmärgsskada
• Diabetesrelaterad sexuell dysfunktion: pilotstudier visar ökad genital blodgenomströmning

Negativa studier:

• Pfizers fas III-program (avbrutet 2004): over 3 000 kvinnor. Ingen signifikant skillnad mot placebo i primärt effektmått (subjektiv förbättring av sexuell upplevelse)
• Placeboeffekten i studierna var anmärkningsvärt hög (30-40 %)

Min kliniska tolkning:

Sildenafil kan ha en plats hos en liten undergrupp av kvinnor med specifik vaskulär eller neurogen etiologi, men det är inte motiverat som generell behandling.

Mer forskning behövs med bättre selekterade patientpopulationer.

Kvinnlig sexuell intresse-/upphetsningsstörning (FSIAD) definieras i DSM-5 och ersätter de tidigare separata diagnoserna HSDD och FSAD.

Prevalensen varierar mellan 8-14 % i fertil ålder och ökar postmenopausalt.

Diagnostiska kriterier (minst 3 av 6 under minst 6 månader):

• Minskat eller frånvarande intresse för sexuell aktivitet
• Frånvarande eller reducerade sexuella fantasier/tankar
• Minskat initiativtagande till sex och minskad mottaglighet för partners initiativ
• Minskad sexuell upphetsning/njutning under 75-100 % av sexuella tillfällen
• Minskad respons på interna/externa sexuella stimuli
• Minskade genitala eller icke-genitala sensationer

Dessutom krävs: kliniskt signifikant lidande/distress relaterad till symtomen.

Vanliga bakomliggande faktorer jag utreder:

• Hormonella: östrogenbrist (menopaus, prematur ovariell insufficiens), testosteronbrist, hyperprolaktinemi, sköldkörtelsjukdom
• Farmakologiska: SSRI/SNRI (30-70 % prevalens), p-piller (SHBG-ökning sänker fritt testosteron), betablockerare
• Psykologiska: depression, ångest, relationskonflikter, sexuellt trauma
• Somatiska: diabetes, MS, kronisk smärta

Behandling av kvinnlig sexuell dysfunktion kräver individualiserad multimodal strategi. Jag tar alltid en strukturerad sexuell anamnes och kartlägger bidragande faktorer.

Hormonbehandling (vid dokumenterad brist):

• Lokalt östrogen (vaginaltablett, ring): förstahandsvid vaginal atrofi och dyspareuni postmenopausalt. Minimal systemisk absorption
• Transdermal testosteron (off-label, 300 mikrogram/dag): evidensnivå 1 för hypoaktiv sexuell lust postmenopausalt. Kontrollera lipider och levervärden
• DHEA-suppositorier (prasterone/Intrarosa): godkänt i EU för vulvovaginal atrofi
• Systemisk HRT: kan förbättra lust vid vasomotoriska besvär som stör sömn och humör

Psykologisk behandling:

• KBT: evidensnivå 1 vid sexuell dysfunktion. Fokuserar på dysfunktionella tankar om sex, kroppsuppfattning och prestationsångest
• Mindfulness-baserad terapi: Brotto et al. har visat signifikant förbättring av upphetsning och tillfredsställelse
• Parterapi: vid relationella faktorer

SSRI-inducerad sexuell dysfunktion:

• Dosminskning om möjligt
• Byte till bupropion eller mirtazapin (lägre sexuell biverkningsprofil)
• Tillägg av bupropion 150-300 mg till befintlig SSRI

Forskningsfältet är aktivt men framstegen långsamma, delvis beroende på komplexiteten i kvinnlig sexuell respons och heterogeniteten i patientpopulationen.

Bremelanotid (Vyleesi):

FDA-godkänt 2019, ej godkänt i EU. Melanokortinreceptor 4-agonist (MC4R) som ges som subkutan injektion 45 minuter före sexuell aktivitet.

Studier visar ca 25 % fler tillfredsställande händelser vs placebo. Biverkningar: illamående (40 %), rodnad, huvudvärk. Begränsad klinisk användning.

Kisspeptin:

Neuropeptid som reglerar GnRH-pulsatilitet och reproduktionshormoner.

Fas II-studier vid Imperial College London visar att kisspeptin-54 IV-infusion ökar sexuell upphetsning mätt med fMRI-aktivering i hjärnans belöningssystem. Långt från klinisk tillämpning.

Testosteronpreparat specifikt for kvinnor:

Ingen transdermal testosteronberedning är godkänd för kvinnor i EU trots stark evidens (Shifren et al., Davis et al.).

Endokrinologiska sällskap rekommenderar off-label-förskrivning vid postmenopausal HSDD med dokumenterad testosteronbrist.

Oxytocin (intranasalt):

Pilotstudier visar blandade resultat. Effekten på sexuell lust har inte bekräftats i kontrollerade studier.