Ciprofloxacin FASS: klinisk genomgang av fluorokinolonantibiotikum

Ciprofloxacin är ett syntetiskt bredspektrumantibiotikum tillhörande gruppen fluorokinoloner.

Det introducerades på 1980-talet och blev snabbt ett av världens mest förskrivna antibiotika tack vare sin goda orala biotillgänglighet och breda antibakteriella spektrum.

Farmakologisk profil:

• ATC-kod: J01MA02
• Oral biotillgänglighet: 70-80 %
• Halveringstid: 4-6 timmar
• Proteinbindning: 20-40 %
• Elimination: 40-50 % renalt (oförändrad), resten via hepatisk metabolism
• Vävnadspenetration: god, inklusive ben, prostata och lungor

Beredningsformer:

• Tabletter: 250 mg, 500 mg, 750 mg
• Infusionsvätska: 200 mg/100 ml, 400 mg/200 ml
• Ögondroppar och öronpreparat: 3 mg/ml

Avgörande regulatorisk förändring:

EMA utfärdade 2018-2019 en restriktion som begränsar fluorokinoloners användning.

De ska inte längre användas vid lindriga, självläkande infektioner eller som profylax (undantag: meningokock- och anthraxprofylax). Jag följer denna restriktion strikt i min förskrivning.

Ciprofloxacin har en baktericid verkan genom dubbel hämning av bakteriellt DNA-replikationsmaskineri:

Primärt mål: DNA-gyras (topoisomeras II)

DNA-gyras katalyserar negativ superspiralisering av bakterie-DNA, ett nödvändigt steg for DNA-replikation, transkription och reparation.

Ciprofloxacin stabiliserar DNA-gyras-DNA-komplexet och blockerar religering av DNA-strängarna. Resultatet: dubbelsträngsbrott och celldöd.

Detta är det dominerande målet i gramnegativa bakterier (E. coli, Klebsiella, Pseudomonas, Salmonella).

Sekundärt mål: Topoisomeras IV

Topoisomeras IV separerar dekatenerade dottar-DNA-molekyler efter replikation. Hämning av detta enzym förhindrar celldelning. Dominerande mål i grampositiva bakterier.

Antibakteriellt spektrum:

• God effekt: Enterobacterales (E. coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Shigella), Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria
• Varierande: Staphylococcus aureus (MSSA), Streptococcus pneumoniae (begränsad effekt)
• Dålig effekt: MRSA, enterokocker, anaeroba bakterier, atypiska mykobakterier

Resistensmekanismer inkluderar mutationer i gyrA/gyrB-generna och effluxpumpar.

Sedan EMA-restriktionen 2018 ska ciprofloxacin reserveras for infektioner där andra antibiotika inte kan användas eller är ineffektiva. Jag förskriver det vid följande indikationer:

Urinvägsinfektioner:

• Komplicerad UVI och pyelonefrit (njurbäckeninflammation): 500 mg x 2 i 7-14 dagar
• Kronisk bakteriell prostatit: 500 mg x 2 i 28 dagar (en av få antibiotika med adekvat prostatagenomträngning)
• Okomplicerad cystit: ej förstahandsval. Välj nitrofurantoin 50 mg x 3 i 5 dagar eller pivmecillinam 200 mg x 3 i 5 dagar

Gastroenterit:

• Invasiv salmonellos eller shigella-dysenteri med svåra symtom
• Resediarré: behandling (inte profylax)

Ben- och ledinfektioner:

• Osteomyelit (kronisk): 750 mg x 2 i 6-8 veckor. En av få orala antibiotika med tillräcklig benpenetration

Nedre luftvägsinfektioner:

• Pseudomonas-exacerbationer vid cystisk fibros
• Sjukhusförvärvad pneumoni: ej empiriskt, enbart vid verifierad känslig patogen

Profylax:

• Meningokockexponering: engångsdos 500 mg (enda accepterade profylaxindikationen)
• Anthrax (post-exposition): 500 mg x 2 i 60 dagar

EMA:s genomgripande granskning 2018 ledde till uppdaterade varningar i FASS. Dessa biverkningar kan vara långvariga eller permanenta och motiverar restriktiv förskrivning.

1. Senbiverkningar (tendinopati och ruptur):

Fluorokinoloner stör kollagensyntesen i senor genom att hämma tenocyternas matrix-metalloproteinaser. Akillessenan drabbas oftast. Risken ökar vid:

• Ålder over 60 år (relativ risk 3-4 gånger förhöjd)
• Samtidig kortikosteroidbehandling (prednisolon)
• Njurtransplantation
• Hög fysisk belastning under behandling

Symptomdebut kan ske inom 48 timmar eller veckor-månader efter avslutad kur. Avbryt omedelbart vid senvärk.

2. Perifer neuropati:

Axonal polyneuropati med domningar, stickningar, brännande smärta i extremiteter. Kan bli irreversibel. Avbryt vid första tecken.

3. CNS-effekter:

Kramptröskelförlust (kontraindicerat vid epilepsi utan adekvat skydd), konfusion, psykotiska reaktioner, sömnstörningar, depression.

4. Aortaaneurysm/dissektion:

Epidemiologiska studier visar 1,5-2 gånger ökad risk. Relevant hos patienter med hypertoni, ateroskleros, Marfans syndrom eller Ehlers-Danlos.

Jag informerar alltid om dessa risker och dokumenterar samtycke i journalen.

Doseringen varierar med infektionstyp, svårighetsgrad och njurfunktion. Ciprofloxacin ska tas med minst 2 timmars separation från absorptionsinhiberande ämnen.

Standarddoseringar (vuxna):

• Okomplicerad UVI: 250 mg x 2 i 3 dagar
• Komplicerad UVI/pyelonefrit: 500 mg x 2 i 7-14 dagar
• Kronisk prostatit: 500 mg x 2 i 28 dagar
• Gastroenterit: 500 mg x 2 i 5-7 dagar
• Osteomyelit: 500-750 mg x 2 i 4-6 veckor
• Luftvägsinfektioner: 500-750 mg x 2 i 7-14 dagar
• Meningokockprofylax: 500 mg engångsdos

Dosjustering vid njursvikt:

• Kreatininclearance 30-60 ml/min: max 500 mg x 2
• Kreatininclearance under 30 ml/min: halvera normaldosen
• Hemodialys: ge dosen efter dialyspasset (ciprofloxacin dialyseras i begränsad utsträckning)

Administrering:

• Svälj tabletten hel med minst 200 ml vatten
• Ta inte med mjölk, yoghurt eller kalciumberikade livsmedel
• Minst 2 timmars intervall till antacida, järnpreparat, zink eller sukralfat
• Undvik intensiv solexponering (fototoxicitet)

Ciprofloxacin har flera kliniskt relevanta interaktioner som jag alltid kontrollerar i patientens läkemedelslista:

Absorptionshämmare (minskar ciprofloxacins koncentration):

• Antacida (aluminium-/magnesiumhydroxid): bildar kelatkomplex. Ta ciprofloxacin minst 2 timmar före eller 6 timmar efter
• Mjölkprodukter: kalciumjoner bildar olösliga komplex med ciprofloxacin. Biotillgängligheten kan minska med 30-50 %. Jag instruerar patienter att ta tabletten med vatten, aldrig med mjölk eller kaffe med mjölk
• Järnpreparat, zinktillskott, kalciumtabletter: separera intag med minst 2 timmar
• Sukralfat: markant absorptionsminskning

CYP1A2-hämning (ciprofloxacin ökar effekten av):

• Warfarin: ökad antikoagulant effekt, risk for blödning. Monitorera INR dagligen under kuren och 1 vecka efter
• Teofyllin: plasmakoncentrationen kan öka 2-3 gånger. Risk for kramper och arytmier. Reducera teofyllindos med 30-50 %
• Koffein: förlängd halveringstid. Patienter kan uppleva oväntad koffeineffekt
• Ciklosporin: ökad nefrotoxicitet. Monitorera ciklosporinkoncentration
• Metotrexat: minskad renal clearance, ökad toxicitet

QT-förlängning:

Kombination med andra QT-förlängande läkemedel bör undvikas: amiodaron, sotalol, haloperidol, erytromycin.