Ciprofloxacin FASS: klinisk gennemgang af fluorokinolon-antibiotikum

Ciprofloxacin er et syntetisk bredspektret antibiotikum tilhørende gruppen fluorokinoloner.

Det blev introduceret i 1980'erne og blev hurtigt et af verdens mest ordinerede antibiotika takket være dets gode orale biotilgængelighed og brede antibakterielle spektrum.

Farmakologisk profil:

• ATC-kode: J01MA02
• Oral biotilgængelighed: 70-80 %
• Halveringstid: 4-6 timer
• Proteinbinding: 20-40 %
• Elimination: 40-50 % renalt (uændret), resten via hepatisk metabolisme
• Vævspenetration: god, inklusive knogler, prostata og lunger

Lægemiddelformer:

• Tabletter: 250 mg, 500 mg, 750 mg
• Infusionsvæske: 200 mg/100 ml, 400 mg/200 ml
• Øjendråber og ørepræparater: 3 mg/ml

Afgørende regulatorisk ændring:

EMA udstedte i 2018-2019 en restriktion, der begrænser fluorokinoloners anvendelse.

De skal ikke længere anvendes ved milde, selvhelende infektioner eller som profylakse (undtagelse: meningokok- og miltbrandprofylakse). Jeg følger denne restriktion strengt i min ordination.

Ciprofloxacin har en baktericid virkning gennem dobbelt hæmning af bakterielt DNA-replikationsmaskineri:

Primært mål: DNA-gyrase (topoisomerase II)

DNA-gyrase katalyserer negativ superspiralisering af bakterie-DNA, et nødvendigt trin for DNA-replikation, transkription og reparation.

Ciprofloxacin stabiliserer DNA-gyrase-DNA-komplekset og blokerer religering af DNA-strengene. Resultatet: dobbeltstrengsbrud og celledød.

Dette er det dominerende mål i gramnegative bakterier (E. coli, Klebsiella, Pseudomonas, Salmonella).

Sekundært mål: Topoisomerase IV

Topoisomerase IV separerer de-katenerede datter-DNA-molekyler efter replikation. Hæmning af dette enzym forhindrer celledeling. Dominerende mål i grampositive bakterier.

Antibakterielt spektrum:

• God effekt: Enterobacterales (E. coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Shigella), Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria
• Varierende: Staphylococcus aureus (MSSA), Streptococcus pneumoniae (begrænset effekt)
• Dårlig effekt: MRSA, enterokokker, anaerobe bakterier, atypiske mykobakterier

Resistensmekanismer inkluderer mutationer i gyrA/gyrB-generne og effluxpumper.

Siden EMA-restriktionen i 2018 skal ciprofloxacin reserveres til infektioner, hvor andre antibiotika ikke kan anvendes eller er ineffektive. Jeg ordinerer det ved følgende indikationer:

Urinvejsinfektioner:

• Kompliceret UVI og pyelonefritis (nyrebækkenbetændelse): 500 mg x 2 i 7-14 dage
• Kronisk bakteriel prostatitis: 500 mg x 2 i 28 dage (et af få antibiotika med adækvat prostatapenetration)
• Ukompliceret cystitis: ikke førstevalg. Vælg nitrofurantoin 50 mg x 3 i 5 dage eller pivmecillinam 200 mg x 3 i 5 dage

Gastroenteritis:

• Invasiv salmonellose eller shigella-dysenteri med svære symptomer
• Rejsediarré: behandling (ikke profylakse)

Knogl- og ledinfektioner:

• Osteomyelitis (kronisk): 750 mg x 2 i 6-8 uger. Et af få orale antibiotika med tilstrækkelig knoglepenetration

Nedre luftvejsinfektioner:

• Pseudomonas-eksacerbationer ved cystisk fibrose
• Hospitalserhvervet pneumoni: ikke empirisk, kun ved verificeret følsom patogen

Profylakse:

• Meningokokeksponering: engangsdosis 500 mg (eneste accepterede profylakseindikation)
• Miltbrand (post-eksponering): 500 mg x 2 i 60 dage

EMA's gennemgribende gennemgang i 2018 førte til opdaterede advarsler i FASS. Disse bivirkninger kan være langvarige eller permanente og motiverer restriktiv ordination.

1. Senebivirkninger (tendinopati og ruptur):

Fluorokinoloner forstyrrer kollagensyntesen i sener ved at hæmme tenocytternes matrix-metalloproteinaser. Achillessenen rammes oftest. Risikoen øges ved:

• Alder over 60 år (relativ risiko 3-4 gange forhøjet)
• Samtidig kortikosteroidbehandling (prednisolon)
• Nyretransplantation
• Høj fysisk belastning under behandling

Symptomdebut kan ske inden for 48 timer eller uger-måneder efter afsluttet kur. Afbryd øjeblikkeligt ved senesmerter.

2. Perifer neuropati:

Aksonal polyneuropati med følelsesløshed, prikken, brændende smerte i ekstremiteter. Kan blive irreversibel. Afbryd ved første tegn.

3. CNS-effekter:

Tab af krampetærskel (kontraindiceret ved epilepsi uden adækvat beskyttelse), konfusion, psykotiske reaktioner, søvnforstyrrelser, depression.

4. Aortaaneurisme/dissektion:

Epidemiologiske studier viser 1,5-2 gange øget risiko. Relevant hos patienter med hypertension, aterosklerose, Marfans syndrom eller Ehlers-Danlos.

Jeg informerer altid om disse risici og dokumenterer samtykke i journalen.

Doseringen varierer med infektionstype, sværhedsgrad og nyrefunktion. Ciprofloxacin skal tages med mindst 2 timers adskillelse fra absorptionshæmmende stoffer.

Standarddoseringer (voksne):

• Ukompliceret UVI: 250 mg x 2 i 3 dage
• Kompliceret UVI/pyelonefritis: 500 mg x 2 i 7-14 dage
• Kronisk prostatitis: 500 mg x 2 i 28 dage
• Gastroenteritis: 500 mg x 2 i 5-7 dage
• Osteomyelitis: 500-750 mg x 2 i 4-6 uger
• Luftvejsinfektioner: 500-750 mg x 2 i 7-14 dage
• Meningokokprofylakse: 500 mg engangsdosis

Dosisjustering ved nyresvigt:

• Kreatininclearance 30-60 ml/min: max 500 mg x 2
• Kreatininclearance under 30 ml/min: halver normaldosis
• Hæmodialyse: giv dosis efter dialysepasset (ciprofloxacin dialyseres i begrænset omfang)

Administration:

• Synk tabletten hel med mindst 200 ml vand
• Tag ikke med mælk, yoghurt eller kalciumberigede fødevarer
• Mindst 2 timers interval til antacida, jernpræparater, zink eller sukralfat
• Undgå intensiv soleksponering (fototoksicitet)

Ciprofloxacin har flere klinisk relevante interaktioner, som jeg altid kontrollerer i patientens medicinliste:

Absorptionshæmmere (mindsker ciprofloxacins koncentration):

• Antacida (aluminium-/magnesiumhydroxid): danner chelatkomplekser. Tag ciprofloxacin mindst 2 timer før eller 6 timer efter
• Mælkeprodukter: calciumioner danner uopløselige komplekser med ciprofloxacin. Biotilgængeligheden kan mindskes med 30-50 %. Jeg instruerer patienter i at tage tabletten med vand, aldrig med mælk eller kaffe med mælk
• Jernpræparater, zinktilskud, calciumtabletter: adskil indtag med mindst 2 timer
• Sukralfat: markant absorptionsmindskelse

CYP1A2-hæmning (ciprofloxacin øger effekten af):

• Warfarin: øget antikoagulerende effekt, risiko for blødning. Monitorer INR dagligt under kuren og 1 uge efter
• Theophyllin: plasmakoncentrationen kan øges 2-3 gange. Risiko for kramper og arytmier. Reducer theophyllindosis med 30-50 %
• Koffein: forlænget halveringstid. Patienter kan opleve uventet koffeineffekt
• Ciclosporin: øget nefrotoksicitet. Monitorer ciclosporinkoncentration
• Methotrexat: mindsket renal clearance, øget toksicitet

QT-forlængelse:

Kombination med andre QT-forlængende lægemidler bør undgås: amiodaron, sotalol, haloperidol, erythromycin.