Viagra til kvinder: hvad siger forskningen og indlægssedlen?

Sildenafil (Viagra) er udviklet, testet og godkendt udelukkende til erektil dysfunktion hos mænd.

Der er ingen EMA-godkendt indikation til kvinder, og jeg ordinerer det ikke off-label til denne patientgruppe.

Farmakologisk baggrund:

Sildenafil hæmmer PDE5, et enzym der findes i glat muskulatur i blodkar.

PDE5 udtrykkes også i klitoris og vaginale væv, hvilket var grundlaget for hypotesen om, at sildenafil kunne hjælpe kvinder med ophidselsesproblemer.

Problemet med denne hypotese:

Maskulin og feminin seksuel respons fungerer fundamentalt forskelligt. Hos mænd er sammenhængen mellem genital blodgennemstrømning og subjektiv ophidselse stærk.

Hos kvinder er koblingen svag: øget vaginal blodgennemstrømning korrelerer dårligt med oplevet seksuel lyst eller tilfredsstillelse.

Off-label-ordination:

Visse læger internationalt har ordineret sildenafil off-label til kvinder med SSRI-induceret seksuel dysfunktion. Resultaterne er inkonsekvente, og evidensgrundlaget er utilstrækkeligt til anbefaling.

Den vigtigste årsag til, at jeg ikke anbefaler dette, er, at kvindelig seksuel dysfunktion i de fleste tilfælde drives af psykologiske, hormonelle og relationelle faktorer, ikke af vaskulær insufficiens.

Flibanserin markedsføres som "kvindelig Viagra", men virker gennem en helt anden mekanisme. Det blev godkendt af FDA i 2015 efter tre ansøgningsrunder, under intens debat om effektstørrelse vs.

bivirkninger.

Farmakologisk virkning:

Flibanserin er en 5-HT1A-agonist og 5-HT2A-antagonist. Det modulerer serotonin-, dopamin- og noradrenalinsystemerne i hjernens præfrontale cortex.

Nettoresultatet er en vis stigning i dopamin og noradrenalin (pro-seksuel) og et fald i serotonin (anti-seksuel) i specifikke hjerneregioner.

Klinisk effekt (indlægsseddel-data mangler, EMA afviste):

• Stigning på 0,5-1 tilfredsstillende seksuelle hændelser per måned (NNT ca. 10)
• Beskeden reduktion af ubehag relateret til seksuel lyst
• Effekten indtræder efter 4-8 ugers daglig behandling

Bivirkninger og risici:

• Svimmelhed (11 %), somnolens (11 %), kvalme (10 %)
• Alvorlig interaktion med alkohol: synkope og svær hypotension. FDA-advarsel (black box)
• Kontraindiceret ved CYP3A4-hæmmere og leversvigt

EMA-afvisning: EMA vurderede, at den marginale effekt (under 1 ekstra lejlighed per måned) ikke retfærdiggjorde risiciene, især alkoholinteraktionen.

Forskningen om sildenafil hos kvinder har pågået siden starten af 2000-tallet. Pfizer afbrød sit eget udviklingsprogram i 2004, efter at fase III-studier ikke nåede det primære effektmål.

Studier med visse positive signaler:

• SSRI-induceret anorgasme: Nurnberg et al. (2008) viste, at sildenafil 50-100 mg forbedrede orgasmehyppigheden hos kvinder med SSRI-bivirkning. Lille studie (n=98), dog statistisk signifikant
• Rygmarvsskade: Sipski et al. dokumenterede forbedret subjektiv ophidselse hos kvinder med inkomplet rygmarvsskade
• Diabetesrelateret seksuel dysfunktion: pilotstudier viser øget genital blodgennemstrømning

Negative studier:

• Pfizers fase III-program (afbrudt 2004): over 3.000 kvinder. Ingen signifikant forskel fra placebo i primært effektmål (subjektiv forbedring af seksuel oplevelse)
• Placeboeffekten i studierne var bemærkelsesværdigt høj (30-40 %)

Min kliniske fortolkning:

Sildenafil kan have en plads hos en lille undergruppe af kvinder med specifik vaskulær eller neurogen ætiologi, men det er ikke berettiget som generel behandling.

Mere forskning er nødvendig med bedre selekterede patientpopulationer.

Kvindelig seksuel interesse-/ophidselsesforstyrrelse (FSIAD) defineres i DSM-5 og erstatter de tidligere separate diagnoser HSDD og FSAD.

Prævalensen varierer mellem 8-14 % i fertil alder og stiger postmenopausalt.

Diagnostiske kriterier (mindst 3 ud af 6 i mindst 6 måneder):

• Nedsat eller fraværende interesse for seksuel aktivitet
• Fraværende eller reducerede seksuelle fantasier/tanker
• Nedsat initiativ til sex og nedsat modtagelighed for partners initiativer
• Nedsat seksuel ophidselse/nydelse under 75-100 % af seksuelle lejligheder
• Nedsat respons på interne/eksterne seksuelle stimuli
• Nedsatte genitale eller ikke-genitale sensationer

Desuden kræves: klinisk signifikant lidelse/ubehag relateret til symptomerne.

Almindelige underliggende faktorer, jeg udreder:

• Hormonelle: østrogenmangel (menopause, præmatur ovarieinsufficiens), testosteronmangel, hyperprolaktinæmi, stofskiftesygdom
• Farmakologiske: SSRI/SNRI (30-70 % prævalens), p-piller (SHBG-stigning sænker frit testosteron), betablokkere
• Psykologiske: depression, angst, relationskonflikter, seksuelt traume
• Somatiske: diabetes, MS, kroniske smerter

Behandling af kvindelig seksuel dysfunktion kræver en individualiseret multimodal strategi. Jeg tager altid en struktureret seksuel anamnese og kortlægger bidragende faktorer.

Hormonbehandling (ved dokumenteret mangel):

• Lokalt østrogen (vaginaltablet, ring): førstevalg ved vaginal atrofi og dyspareuni postmenopausalt. Minimal systemisk absorption
• Transdermal testosteron (off-label, 300 mikrogram/dag): evidensniveau 1 for hypoaktiv seksuel lyst postmenopausalt. Kontroller lipider og levertal
• DHEA-suppositorier (prasterone/Intrarosa): godkendt i EU til vulvovaginal atrofi
• Systemisk HRT: kan forbedre lysten ved vasomotoriske gener, der forstyrrer søvn og humør

Psykologisk behandling:

• Kognitiv adfærdsterapi (KAT): evidensniveau 1 ved seksuel dysfunktion. Fokuserer på dysfunktionelle tanker om sex, kropsopfattelse og præstationsangst
• Mindfulness-baseret terapi: Brotto et al. har vist signifikant forbedring af ophidselse og tilfredsstillelse
• Parterapi: ved relationelle faktorer

SSRI-induceret seksuel dysfunktion:

• Dosisreduktion, hvis muligt
• Skift til bupropion eller mirtazapin (lavere seksuel bivirkningsprofil)
• Tillæg af bupropion 150-300 mg til eksisterende SSRI

Forskningsfeltet er aktivt, men fremskridtene er langsomme, delvist på grund af kompleksiteten i kvindelig seksuel respons og heterogeniteten i patientpopulationen.

Bremelanotid (Vyleesi):

FDA-godkendt i 2019, ikke godkendt i EU. Melanocortinreceptor 4-agonist (MC4R), som gives som subkutan injektion 45 minutter før seksuel aktivitet. Studier viser ca.

25 % flere tilfredsstillende hændelser vs. placebo. Bivirkninger: kvalme (40 %), rødme, hovedpine. Begrænset klinisk anvendelse.

Kisspeptin:

Neuropeptid, der regulerer GnRH-pulsatilitet og reproduktionshormoner.

Fase II-studier ved Imperial College London viser, at kisspeptin-54 IV-infusion øger seksuel ophidselse målt med fMRI-aktivering i hjernens belønnelsessystem. Langt fra klinisk anvendelse.

Testosteronpræparater specifikt til kvinder:

Ingen transdermal testosteronpræparation er godkendt til kvinder i EU trods stærk evidens (Shifren et al., Davis et al.).

Endokrinologiske selskaber anbefaler off-label-ordination ved postmenopausal HSDD med dokumenteret testosteronmangel.

Oxytocin (intranasalt):

Pilotstudier viser blandede resultater. Effekten på seksuel lyst er ikke blevet bekræftet i kontrollerede studier.